Muzeum Regionalne rozpoczęło działalność 1 stycznia 1978 r. Zostało powołane zarządzeniem naczelnika miasta Mielca w porozumieniu z ministrem kultury i sztuki, jako instytucja państwowa, z własnym statutem. Na siedzibę muzeum przeznaczono lokal po USC, przy ul. Mickiewicza 13. Powstanie Muzeum wynikało z autentycznego społecznego zapotrzebowania wśród społeczeństwa mieleckiego. Wcześniej, przez 10 lat funkcjonowało muzeum społeczne przy utworzonym w 1964 r. Towarzystwie Miłośników Ziemi Mieleckiej (TMZM). Wśród kilku działających w jego ramach sekcji była także kierowana przez Mirosława Maciągę i Wiktora Jadernego sekcja muzealna. To oni byli inicjatorami urządzenia wystawy gromadzonych od kilku lat przez mielczan pamiątek przeszłości, którą otwarto w dniach 10-17.12.1967 r. w Sali Królewskiej budynku dawnej Rady Powiatowej. Zaprezentowano ponad 500 eksponatów z blisko tysiąca, jakie już wtedy znalazły się w zasobach tworzonego społecznego muzeum. Muzeum Regionalne przejmowało sukcesywnie w depozyt zbiory muzeum społecznego TMZM. Ostatecznie, zbiory te zostały w 1993 r. przekazane na własność Muzeum Regionalnego. Jego rozwój w kolejnych latach ilustruje dobrze systematyczny przyrost muzealiów.
Na początku istnienia Muzeum zajmowało kilka pomieszczeń przy ul. Mickiewicza 13, gdzie 22.03.1979 r. otwarto pierwszą wystawę zatytułowaną “Dary dla Muzeum Mieleckiego”. Jednocześnie rozpoczęto starania o przekazanie na potrzeby muzealne Pałacyku Oborskich, zajmowanego wówczas przez biura MPGK. Zaowocowało to ostatecznie podjęciem przez Miejską Radę Narodową uchwały z dnia 20.09.1983 r., na mocy której obiekt ten miał zostać przekazany na siedzibę Muzeum. W międzyczasie, w związku z budową wiaduktu nad torami i przeznaczeniem do wyburzenia okolicznych budynków, w tym także domu zasłużonych, mieleckich fotografów Augusta i Wiktora Jadernych z unikalnym w skali kraju przeszklonym atelier fotograficznym, członkowie TMZM zainicjowali skuteczną akcję, mającą uratować ten historyczny obiekt i przeznaczyć go na potrzeby Muzeum, co też ostatecznie nastąpiło. Po przeprowadzonym remoncie “Jadernówkę” uroczyście otwarto 5.05.1987 r. Tutaj też przez następne lata funkcjonowało Muzeum, opuszczając lokal przy ul. Mickiewicza. Dzisiaj, po oddaniu do użytku Pałacyku Oborskich, “Jadernówka” jest filią Muzeum Regionalnego, gdzie mieszczą się zbiory fotograficzne.